皮膚外用制劑的流變學(xué)研究進(jìn)展

      【摘 要】 皮膚外用制劑包括軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、貼劑、貼膏劑等，為臨床上的常用劑型之一，可避免首過效應(yīng)，使用方便。流變學(xué)可描述產(chǎn)品的流動特性和力學(xué)性能，反映制劑的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，已成為皮膚外用制劑的重要研究內(nèi)容。流變學(xué)研究通常分為穩(wěn)態(tài)流變學(xué)和動態(tài)流變學(xué)兩種，用于研究樣品的液體行為和固體行為。本文從兩種流變學(xué)方法出發(fā)，綜述了皮膚外用制劑的研究進(jìn)展及常用的數(shù)據(jù)分析模型，以期為皮膚外用制劑的流變學(xué)研究提供參考。

        在藥物的臨床使用中，皮膚外用制劑作為常見的給藥類型，主要有軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、貼劑、貼膏劑等劑型。皮膚給藥具有諸多優(yōu)勢，可避免藥物在口服給藥后受胃中酸性環(huán)境和胃腸道黏液的影響[1]；減少血藥濃度峰谷變化，從而降低藥物的不良反應(yīng)；直接作用于靶部位發(fā)揮藥理作用；減少給藥次數(shù)，且患者可自主用藥，用藥依從性較高；在使用過程中，如發(fā)生不良反應(yīng)，可隨時中斷給藥[2]。

        流變學(xué)主要是研究物質(zhì)變形與流動的一門學(xué)科，美國物理化學(xué)家Bingham于 1928年正式提出“流變學(xué)”的概念，字頭取自古希臘哲學(xué)家Heraclitus所說的“πανταρετ”，意為萬物皆流[3]。變形是固體的主要性質(zhì)之一，指對某一物體外加壓力后，其內(nèi)部各部分的形狀和體積發(fā)生的變化。流動是液體和氣體的主要性質(zhì)之一，其流動的難易程度與流體本身的黏性相關(guān)。流變學(xué)研究的主要對象是流體的流動行為、半固體的黏彈性以及固體的變形行為等。在藥學(xué)領(lǐng)域，可以應(yīng)用流變學(xué)理論對皮膚外用制劑（如軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑等）的劑型設(shè)計、處方組成、工藝參數(shù)、質(zhì)量控制、貯藏、使用、安全性、有效性等進(jìn)行評價，并具有一定的指導(dǎo)作用[4-7]。例如，皮膚外用制劑的流變學(xué)性質(zhì)會影響其從瓶狀或管狀容器中的擠出行為，產(chǎn)品在皮膚上的鋪展性和黏附性，以及藥物從基質(zhì)中的釋放等，進(jìn)而影響產(chǎn)品的有效性和安全性[5]。

        物質(zhì)的黏彈性是流變學(xué)的主要研究內(nèi)容，包括黏性和彈性。一般來說，樣品受到外力作用后發(fā)生緩慢變形，表現(xiàn)為黏性行為；在變形力消除后，樣品逐漸恢復(fù)至原有結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)出彈性行為。良好的黏性可以保證皮膚外用制劑與藥用部位的緊密貼合，確保制劑在使用過程中不會脫落，且不會輕易流動；良好的彈性可以使制劑具有更佳的儲存穩(wěn)定性[8]。近年來，我國愈加重視皮膚外用制劑的流變學(xué)研究，國家藥品監(jiān)督管理局最新頒布的《中華人民共和國藥典》（2020年版）四部中收錄了黏度的測定方法。此外，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心于2018年7月1日頒布的《新注冊分類的皮膚外用仿制藥的技術(shù)評價要求（征求意見稿）》明確要求，需將皮膚外用制劑的流變特性作為制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性進(jìn)行相應(yīng)研究[9]。流變學(xué)性質(zhì)研究方法主要分為穩(wěn)態(tài)流變學(xué)研究和動態(tài)流變學(xué)研究，通過兩種方法的有機(jī)結(jié)合，可以充分剖析制劑的流變學(xué)性質(zhì)。

        1、穩(wěn)態(tài)流變學(xué)研究
        穩(wěn)態(tài)測試是在恒定的剪切速率下，觀察黏度或應(yīng)力隨時間的變化[10]。對樣品進(jìn)行穩(wěn)態(tài)流變學(xué)研究，可以獲得流變曲線、屈服應(yīng)力、觸變性和蠕變性等流變學(xué)特征，這些參數(shù)均可作為制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，指導(dǎo)制劑的開發(fā)。

       1.1 流變曲線
        流變曲線是指流體的剪切應(yīng)力與剪切速率之間的關(guān)系曲線，可以通過公式η=τ/γ來描述，其中，τ為剪切應(yīng)力；γ為剪切速率；η為黏度，可通過流變曲線的斜率獲得。根據(jù)流變曲線，可以得到流體的黏度隨剪切速率的變化。當(dāng)流體受到剪切作用時，可以根據(jù)剪切應(yīng)力隨剪切速率的變化趨勢來判斷流體的類型（如圖1所示），其中，隨著剪切速率的增大，牛頓流體的剪切應(yīng)力呈線性增大，其黏度保持不變；假塑性流體的剪切應(yīng)力逐漸減小，其黏度也隨之降低；脹塑性流體的剪切應(yīng)力逐漸增大，其黏度也隨之升高[11]。

        皮膚外用制劑通常表現(xiàn)出非牛頓性，高剪切力的作用會導(dǎo)致黏度的降低，便于在皮膚表面的鋪展[12]，制劑的鋪展性直接與患者在使用過程中的直觀感受及治療順從性相關(guān)[13-14]。吳曉鸞等[15]使用錐板型流變儀測定了鹽酸金霉素眼膏的流變曲線，發(fā)現(xiàn)眼膏劑的黏度隨剪切速率的增加而顯著減小，表明此產(chǎn)品為剪切變稀的假塑性非牛頓流體。Xie等[16]研究了丹皮酚凝膠的流變學(xué)性質(zhì)，發(fā)現(xiàn)其黏度隨剪切速率的增加而減小，為剪切變稀的非牛頓假塑性流體，這種性質(zhì)有利于凝膠在鼻腔的剪切作用下保持低黏度狀態(tài)，增加流動性，從而使凝膠到達(dá)更深的嗅覺區(qū)，更好地發(fā)揮藥效。另外，采用合適的數(shù)學(xué)模型對流變曲線進(jìn)行擬合，可得到制劑的屈服應(yīng)力、零剪切黏度、無限剪切黏度等參數(shù)，進(jìn)一步表征流變行為。

        1.2 屈服應(yīng)力
        屈服應(yīng)力是表征樣品開始流動或停止流動的臨界應(yīng)力，可用于評估皮膚外用制劑在使用過程中的鋪展性以及產(chǎn)品灌裝時的易實(shí)現(xiàn)性[17]。反映屈服應(yīng)力的數(shù)值為屈服值，它在微觀上反映粒子在三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中的相互作用力[18-20]。Kamal等[21]研究了睪酮透皮凝膠處方對屈服應(yīng)力的影響，研究發(fā)現(xiàn)卡波姆用量增加會導(dǎo)致用于中和的羧基和鈉離子的比率增加，并形成卡波姆間隙，卡波姆的溶脹作用使間隙彼此壓緊，使得處于間隙之間部分的剛性逐漸增強(qiáng)，導(dǎo)致凝膠屈服應(yīng)力的增大；氫氧化鈉含量升高，會引發(fā)滲透壓的不平衡和較強(qiáng)的靜電相互作用，這兩種作用均會使得卡波姆間隙相互擠壓，導(dǎo)致屈服應(yīng)力增大。Futamura等[22]研究了羥丙基甲基纖維素（HPMC）對石蠟油乳液性質(zhì)的影響，發(fā)現(xiàn)隨乳液中HPMC濃度的升高，屈服應(yīng)力逐漸增大。屈服應(yīng)力較高時，在一定的剪切力作用下，乳滴不易朝剪切流動方向移動，且不易破裂，具有良好的穩(wěn)定性。

        1.3 觸變性
        觸變性是指體系在攪動或其他機(jī)械作用下，分散體系的黏度或剪切應(yīng)力隨時間變化的一種流變學(xué)現(xiàn)象[23]。對于乳膏等皮膚外用制劑，觸變性越大，表明樣品從半固體變?yōu)榱黧w后，恢復(fù)成原狀態(tài)的能力越大，其阻止沉淀發(fā)生的能力越強(qiáng)，制劑就越穩(wěn)定。一般來說，皮膚外用制劑在使用過程中會經(jīng)受反復(fù)的擠壓操作，為保證制劑具有良好的物理穩(wěn)定性，需通過觸變性來判斷微觀結(jié)構(gòu)的恢復(fù)程度，從而保證其藥效[5]。因此，觸變性是皮膚外用制劑穩(wěn)定性的重要評價指標(biāo)。劉科等[24]發(fā)現(xiàn)有些分散體系的黏度隨剪切時間的延長而降低，靜止后又恢復(fù)，即具有時間因素的剪切變稀現(xiàn)象，稱為正觸變性。反之，如果分散體系的黏度隨剪切時間的延長而增加，即具有時間因素的剪切變稠現(xiàn)象，稱為負(fù)觸變性，或震凝性。觸變性可反映體系在一定外力下內(nèi)部結(jié)構(gòu)的變化，一般來說，正觸變性表明在外力作用下體系內(nèi)某種結(jié)構(gòu)的破壞速率大于其恢復(fù)速率，使得制劑在快速剪切時，黏度迅速降低，便于在患處的均勻涂抹；且在停止剪切后，制劑在短時間內(nèi)即可恢復(fù)至原有黏度，利于制劑在用藥部位的長時間黏附，減少藥物的使用次數(shù)；而發(fā)生震凝效應(yīng)時，體系內(nèi)部形成了某種新的結(jié)構(gòu)，此性質(zhì)導(dǎo)致制劑在快速剪切時，黏度迅速增大，產(chǎn)生結(jié)塊現(xiàn)象，導(dǎo)致涂抹困難，難以達(dá)到預(yù)期的治療效果，降低患者的順應(yīng)性[3]。陳麗梅等[25]發(fā)現(xiàn)不同冷卻速度制備的乳膏，其觸變性存在顯著差異；冷卻速率為2.25 ℃/min和1.74 ℃/min的乳膏呈正觸變性，而0.89 ℃/min和0.18 ℃/min的乳膏呈負(fù)觸變性，此種性質(zhì)的乳膏更適用于皮膚外用。

        通常采用“振蕩-旋轉(zhuǎn)-振蕩”3段測試法測定樣品的觸變性，也稱為ORO測試，即第一步，使用線性黏彈區(qū)內(nèi)的低應(yīng)變值進(jìn)行極低剪切的振蕩測試，以模擬靜態(tài)特性；第二步，使用高剪切速率進(jìn)行強(qiáng)烈剪切的旋轉(zhuǎn)測試，以模擬使用期間樣品的結(jié)構(gòu)分解；第三步，使用與第一步測量段相同的線性黏彈區(qū)的低應(yīng)變值，以模擬靜態(tài)時的結(jié)構(gòu)恢復(fù)[26]。在兩個進(jìn)行振蕩的測量段中，使用相同的角頻率進(jìn)行測試。在三段法測試觸變性的研究中，恢復(fù)后形成的體系結(jié)構(gòu)與原體系可能不同，即在流變學(xué)曲線中表現(xiàn)為剪切速率上升和降低前后，曲線并不重合，形成觸變環(huán)，其面積越大，表明觸變性越大[27]。吳曉鸞等[28]研究了不同類型的眼用制劑，發(fā)現(xiàn)其均具有較強(qiáng)觸變性，表現(xiàn)為在低剪切時具有較高黏度，在高剪切時黏度較低，隨后恢復(fù)低剪切時，黏度也隨之恢復(fù)。這種流變學(xué)性質(zhì)將有助于產(chǎn)品的使用，剛滴入眼睛時，眼瞼的快速剪切使產(chǎn)品的黏度降低，有利于制劑的充分涂布；當(dāng)眼瞼停止剪切時，產(chǎn)品的黏度逐漸恢復(fù)，保證藥物的長時間停留，利于更好地發(fā)揮藥效。

        描述觸變性流體的流變行為時，可以選擇適當(dāng)?shù)谋緲?gòu)模型。本構(gòu)模型是表示流體本構(gòu)關(guān)系的物理模型，本構(gòu)關(guān)系可以將描述連續(xù)介質(zhì)變形的參量與描述內(nèi)力的參量相聯(lián)系，是流體宏觀力學(xué)性能的綜合反映。不同類型流體的觸變性可以不同的本構(gòu)模型來描述：（1）對于無彈性、無屈服應(yīng)力的流體，可用Moore模型、冪率模型和Cross模型來表征其觸變行為；（2）具有屈服應(yīng)力流體的觸變行為可用Worrall-Tuliani模型、雙線性模型和冪率模型來表征其觸變行為；（3）對于同時具有黏彈性和觸變性行為的流體，可以采用結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)模型、Quemada模型來表征其觸變行為[29]。Razavi等[26]測定了Salep和Balangu樣品的剪切應(yīng)力-剪切速率曲線，使用二階結(jié)構(gòu)動力學(xué)模型、Weltman模型、一階應(yīng)力衰減模型來描述觸變性，經(jīng)擬合程度（R2）對比，最終選用具有非零穩(wěn)態(tài)應(yīng)力的一階應(yīng)力衰減模型（R2>0.96），通過此模型可得到屈服應(yīng)力、平衡應(yīng)力等參數(shù)，以此進(jìn)一步優(yōu)化處方和制備方法。

        1.4 蠕變
        蠕變是指對物質(zhì)附加一定應(yīng)力時，其隨著時間變化表現(xiàn)為一定的伸展性或形變，是材料的緩慢變形[30]。只要所施加的應(yīng)力與相應(yīng)應(yīng)變成一定的比例，黏彈性的相關(guān)理論——Boltzmann 疊加原理就可以應(yīng)用于蠕變實(shí)驗中[31-33]。它是測試皮膚外用制劑黏彈性最為簡便的方法之一。皮膚外用制劑的蠕變曲線通?？煞譃?個區(qū)域：（1）瞬時彈性區(qū)域，代表一級結(jié)構(gòu)鍵的彈性拉伸；（2）彎曲的黏彈性區(qū)，表示由于二級鍵的斷裂和重整以及黏性流動而產(chǎn)生的晶體或液滴的取向，所有鍵都不會以相同的速率斷裂和重整，并且將存在較寬范圍的延遲時間（即黏度與彈性之比）；（3）應(yīng)力消除后，應(yīng)變的響應(yīng)稱為恢復(fù)曲線，瞬時彈性區(qū)域和黏彈性區(qū)域分別全部或部分恢復(fù)，黏性區(qū)域無法恢復(fù)[34]。

        樣品的“蠕變-恢復(fù)”特性測定分兩步完成，首先保持應(yīng)力恒定，隨時間的變化，逐漸改變應(yīng)變，這一步驟稱為蠕變；隨后將應(yīng)力全部或部分解除，觀察已發(fā)生的應(yīng)變隨時間的變化，這一步驟為恢復(fù)。“蠕變-恢復(fù)”測試可以反映低速下產(chǎn)品的黏彈性特征，零黏度應(yīng)力測定可以反映產(chǎn)品的儲存穩(wěn)定性和剪切后結(jié)構(gòu)的可恢復(fù)性。其中，變形量越低，表明分散體系越穩(wěn)定；如果樣品在短時間內(nèi)表現(xiàn)出較大的形變，表明產(chǎn)品的彈性較好；在測定中的變形量較小，表明產(chǎn)品的穩(wěn)定性更佳[35]。Eccleston 等[30]研究了不同處方的西托醇乳膏的蠕變性質(zhì)，發(fā)現(xiàn)其蠕變行為差異較大，且不同貯存時間的各處方的蠕變行為也表現(xiàn)出較大差異，因此可將蠕變行為作為處方篩選的重要依據(jù)。Korhonen 等[33]研究了不同類型表面活性劑（如脫水山梨糖醇單酯、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、單棕櫚酸酯、單硬脂酸酯和單油酸酯等）對乳膏性質(zhì)的影響，測定了不同處方乳膏的流變性質(zhì)，并使用 Burger 模型和 Maxwell 模型對蠕變測定結(jié)果進(jìn)行分析，結(jié)果顯示表面活性劑的雙鍵結(jié)構(gòu)可能會降低乳膏的彈性，且隨表面活性劑烷基鏈的增長和用量的增加，乳膏的彈性增加，其穩(wěn)定性也更好。

        2、動態(tài)流變學(xué)研究
        穩(wěn)態(tài)流變學(xué)測試中，其終點(diǎn)施加的應(yīng)力往往已遠(yuǎn)大于線性黏彈區(qū)所對應(yīng)的應(yīng)力，在此應(yīng)力條件下，樣品結(jié)構(gòu)會受到破壞或重排，而動態(tài)流變測試由于施加的應(yīng)力較小，通常認(rèn)為其對樣品不具有破壞性，而動態(tài)流變學(xué)主要評估在小幅度應(yīng)力下樣品的黏彈性[36]。另外，對于具有顯著觸變性的流體，在進(jìn)行流變學(xué)研究時，因其具有時間依賴性的剪切變稀或變稠行為，導(dǎo)致簡單的穩(wěn)態(tài)剪切方法無法準(zhǔn)確測定樣品在某一剪切速率下的動力黏度，就需要進(jìn)行動態(tài)即振蕩剪切條件下的流變學(xué)性質(zhì)研究[37]。

        動態(tài)流動分析是對樣品施加正弦剪切應(yīng)變，研究樣品在交變外力或應(yīng)力作用下的流變特性，主要測定流體的儲能模量 G′、損耗模量 G″與復(fù)數(shù)黏度 η*。模量與制劑的穩(wěn)定性相關(guān)，Okuro 等[38]在選擇十六烷作為油相成分時，凝膠的彈性模量為3.0 ×106 Pa，黏性模量為3.0 ×105 Pa；而選擇中鏈甘油三酸酯作為油相成分時，凝膠的彈性模量為2.7 ×104 Pa，黏性模量為4.0 ×103 Pa，表明低極性的油相成分可以顯著提高凝膠的穩(wěn)定性；同時發(fā)現(xiàn)低極性組分對凝膠的熱穩(wěn)定有較大改善。陳倩倩等[23]研究了卡波姆980和981不同比例對雙唑泰凝膠的影響，發(fā)現(xiàn)隨卡波姆980比例的增加，凝膠的彈性模量和黏性模量均有較大提高，體系的穩(wěn)定性大大增強(qiáng)。陳丹等[39]發(fā)現(xiàn)布洛芬乳膏的儲存模量和黏性模量均較大，在貯存期間，乳膏的內(nèi)部膠網(wǎng)結(jié)構(gòu)具有較大的抵抗外力而不發(fā)生形變的能力，可以長時間維持較高的彈性。吳曉鸞等[15]研究了卡波姆眼用凝膠劑的動態(tài)流變學(xué)性質(zhì)，在低剪切時，凝膠的彈性模量大于黏性模量，即在靜止?fàn)顟B(tài)時制劑不易流動；在高剪切時，凝膠的黏性模量大于彈性模量，即在使用過程中，制劑的黏附力更強(qiáng)，這兩種性質(zhì)均保證了卡波姆凝膠劑的穩(wěn)定性和藥效的發(fā)揮。

        復(fù)數(shù)黏度與很多高分子體系穩(wěn)態(tài)剪切的動力黏度具有相關(guān)性，其定義為：η*=√（Gˊ/ω）2+(Gˊˊ/ω)2，其中ω為角頻率，復(fù)數(shù)黏度本身是線性行為，小振幅的振蕩剪切流動對流體中的結(jié)構(gòu)僅有微小的擾動，沒有強(qiáng)剪切流動對結(jié)構(gòu)造成的破壞，故復(fù)數(shù)黏度更能反應(yīng)流體的流變性質(zhì)[40]。

        在動態(tài)流變學(xué)研究中，當(dāng)對樣品施加的應(yīng)變或應(yīng)力在一定范圍內(nèi)時，樣品產(chǎn)生的形變能夠完全恢復(fù)，即其結(jié)構(gòu)未受到破壞，此應(yīng)變或應(yīng)力區(qū)間為線性黏彈區(qū)；當(dāng)應(yīng)變或應(yīng)力超出此范圍，樣品的結(jié)構(gòu)就會發(fā)生相應(yīng)變化[20]。通常，可以通過應(yīng)力掃描確定樣品的線性黏彈區(qū)；選擇在線性黏彈區(qū)的應(yīng)力，通過改變頻率或溫度，進(jìn)行頻率掃描或溫度掃描，進(jìn)一步剖析樣品的流變性質(zhì)。

        2.1 應(yīng)力掃描
        應(yīng)力掃描是固定掃描頻率，使應(yīng)變呈振幅逐漸改變的正弦變化（一般為由小到大的階梯式變化，常用0.01% ~ 100%），記錄應(yīng)變與彈性模量或黏性模量的關(guān)系曲線，結(jié)果通常采用對數(shù)變化。

       對皮膚外用制劑進(jìn)行應(yīng)力掃描，可以得到的參數(shù)有：（1）樣品強(qiáng)度：即 Gˊ、G"的絕對值大小，以及二者的相對大小，代表了樣品的狀態(tài)（膠體還是流體）、強(qiáng)度（軟硬）；（2）線性黏彈區(qū)：通常選擇Gˊ函數(shù)的曲線計算線性黏彈區(qū)范圍[26]。在線性黏彈區(qū)內(nèi)，儲能模量與損耗模量與應(yīng)變無關(guān)，其僅與分子結(jié)構(gòu)相關(guān)。具有較寬線性黏彈區(qū)域的樣品抵抗外部應(yīng)力的能力越大，穩(wěn)定性也越好；（3）屈服應(yīng)力：應(yīng)力掃描中，線性黏彈區(qū)邊界處的剪切應(yīng)力為屈服應(yīng)力；（4）流動點(diǎn)：當(dāng)線性區(qū)內(nèi)G′>G″時，在應(yīng)變掃描的曲線上G′、G″通常會有一個交點(diǎn)，即流動點(diǎn)，流動點(diǎn)是損耗模量G″等于存儲模量G′時所對應(yīng)的剪切應(yīng)力，也是其固體結(jié)構(gòu)開始流動時所需的臨界剪切應(yīng)力[41]，當(dāng)所施加的應(yīng)力超過流動點(diǎn)時，樣品的微觀結(jié)構(gòu)會發(fā)生不可逆的變形[42]；較大的流動點(diǎn)是樣品在更大程度上抵抗外部應(yīng)力的標(biāo)志，也是穩(wěn)定性更好的標(biāo)志[43]。Kamal等[21]發(fā)現(xiàn)睪酮透皮凝膠中乙醇的用量為30%時，凝膠的流動點(diǎn)為200%；乙醇含量為0.5%時，流動點(diǎn)為100%。屈服值隨乙醇含量的增加而增加，且當(dāng)乙醇含量為30%時，凝膠的物理穩(wěn)定性最佳。這些參數(shù)均可作為皮膚外用制劑的質(zhì)量控制參數(shù)，用于指導(dǎo)處方和工藝參數(shù)的摸索。

        2.2 頻率掃描
        頻率掃描是應(yīng)力呈固定振幅正弦變化（在線性區(qū)內(nèi)），逐漸改變振蕩頻率（一般為由大到小的階梯式變化，常用100 ~ 0.1 rad/s），記錄頻率與模量的關(guān)系曲線，結(jié)果通常采用對數(shù)變化，可以反映樣品性質(zhì)與時間尺度的關(guān)系。頻率掃描可以獲得制劑的G′、G″和損耗因子tanб （G″與 G′的比值）等參數(shù)。高頻率掃描段可以表征樣品在受到短時間（正弦波的振蕩周期短）應(yīng)變或應(yīng)力時的響應(yīng)狀態(tài)，用來模擬皮膚外用制劑在使用過程中的擠出、涂抹等行為；低頻率掃描段可以表征樣品在受到長時間（正弦波的振蕩周期長）應(yīng)變或應(yīng)力時的響應(yīng)狀態(tài)，用來模擬制劑在貯存過程（受到的剪切力較?。┲械姆€(wěn)定性。頻率掃描可以指導(dǎo)制劑制備過程中工藝參數(shù)的篩選，如乳膏在制備過程中的均質(zhì)轉(zhuǎn)速、均質(zhì)時間等參數(shù)會對產(chǎn)品的G′、G″等產(chǎn)生較大影響，因此可以通過監(jiān)控流變行為來調(diào)整工藝參數(shù)，以達(dá)到目前產(chǎn)品的高效開發(fā)和質(zhì)量可控。

        吳曉鸞等[44]對普羅雌烯乳膏進(jìn)行頻率掃描，結(jié)果顯示隨振蕩頻率的增大，彈性模量和黏性模量均逐漸增大。彈性模量一直大于黏性模量，說明普羅雌烯乳膏在靜置狀態(tài)下的性質(zhì)穩(wěn)定，便于貯存，且在較高剪切狀態(tài)下也較穩(wěn)定。另外，復(fù)數(shù)黏度隨振蕩頻率的增大而下降，表明乳膏為剪切變稀的非牛頓流體。Chegini 等[45]對眼部注射用交聯(lián)黃芪酸水凝膠進(jìn)行頻率掃描，發(fā)現(xiàn)彈性模量和黏性模量顯示出對頻率的依賴性，且隨頻率的增加呈現(xiàn)上升趨勢，但彈性模量在14 ~ 249 Pa 之間均高于黏性模量，損耗因子對頻率的增加均小于1，表明在線性區(qū)內(nèi)，凝膠主要表現(xiàn)為彈性，整個系統(tǒng)表現(xiàn)為固體隨頻率變化顯示出可變的黏度特性。林國鋇等[46]研究了不同輔料對壓敏膠流變性能的影響。在壓敏膠中添加促滲透劑肉豆蔻酸異丙酯時，發(fā)現(xiàn)低頻率下的彈性模量和復(fù)數(shù)黏度降低，導(dǎo)致貼劑的持黏性降低；而在處方中添加抑晶劑共聚維酮S-630 時，發(fā)現(xiàn)低頻率下的彈性模量和復(fù)數(shù)黏度增高。因此，在貼劑的處方開發(fā)中，可以通過調(diào)整促滲透劑和抑晶劑，或者調(diào)整其他輔料，以達(dá)到期望的流變性質(zhì)。

        2.3 溫度掃描
        溫度掃描是選擇在線性黏彈區(qū)范圍內(nèi)的某個應(yīng)變條件下，固定振蕩頻率，考察儲存模量、黏性模量和復(fù)數(shù)黏度隨實(shí)驗溫度的變化，有助于確定樣品在不同溫度下的流變學(xué)性質(zhì)變化情況。如陰道用乳膏劑的開發(fā)過程中，需研究乳膏在陰道溫度和儲存溫度下的流變性質(zhì)，以確保制劑在使用過程中的患者順應(yīng)性和良好的儲存穩(wěn)定性，此時可以通過溫度掃描判斷乳膏在較大溫度范圍內(nèi)的流變性質(zhì)變化，以用于指導(dǎo)制劑的開發(fā)。吳曉鸞等[44]進(jìn)行溫度掃描后發(fā)現(xiàn)，普羅雌烯乳膏的G′、G″、η*等參數(shù)在溫度高于35 ℃時出現(xiàn)整體下降的趨勢，表明普羅雌烯乳膏在室溫條件下較穩(wěn)定，而其性質(zhì)、結(jié)構(gòu)等在溫度較高時會發(fā)生變化，應(yīng)該在室溫條件下儲存。王珊珊等[47]使用溫度掃描測定了雌二醇陰道用生物黏附性溫敏型凝膠的相轉(zhuǎn)變溫度，結(jié)果顯示凝膠的相轉(zhuǎn)變溫度為30.5 ℃；當(dāng)溫度較低時，G″>G′，即凝膠呈自由流動的液體狀，而溫度較高時，G′>G″，即凝膠呈固體形態(tài)；此行為可使凝膠在給藥器具內(nèi)具有良好的流動性，在陰道給藥時有利于凝膠的鋪展，作用一定時間后，凝膠可粘附在陰道內(nèi)壁，持續(xù)發(fā)揮藥物作用。

        3、流變學(xué)數(shù)據(jù)分析方法
        3.1 數(shù)學(xué)模型
        在對物質(zhì)的流變學(xué)特征進(jìn)行測定后，可以使用數(shù)學(xué)模型對測定結(jié)果進(jìn)行擬合，尋找與樣品的流變學(xué)特征相吻合的數(shù)學(xué)模型，計算出可以表征樣品流變學(xué)特征的關(guān)鍵參數(shù)。在穩(wěn)態(tài)流變學(xué)研究中，目前常用的流變學(xué)數(shù)學(xué)模型有Power Low 模型、Bingham模型、Herschel-Bulkley模型和Carreau/Yasuda模型[48]。

        3.2 數(shù)學(xué)模型的選擇
        對流變學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行多種數(shù)學(xué)模型擬合后，一般通過擬合程度R2來選擇最適宜的數(shù)學(xué)模型。Zamani 等[49]在對蕁麻種子膠分散體的流變曲線數(shù)據(jù)進(jìn)行不同種數(shù)學(xué)模型的擬合，發(fā)現(xiàn)Herschel-Bulkley 模型的R2在0.997 ~ 0.999之間，為最優(yōu)選擇。Panea等[48]使用了Bingham、Casson、Ostwald-de Waele和 Herschel-Bulkley等模型對新型膠原蛋白-右旋糖酐-氧化鋅復(fù)合材料的流變學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合，發(fā)現(xiàn)Herschel-Bulkley 模型的R2在0.9931 ~ 0.9976 之間，為最優(yōu)選擇。Ghica等[50]蕁麻籽膠的流變學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合，發(fā)現(xiàn)相比于Casson 和 Ostwald-de Waele模型，Herschel-Bulkley 模型的R2在0.997 ~ 0.999 之間，為最合適模型，并確定了模型中各參數(shù)的范圍。

        4、結(jié)論與展望
        在半固體制劑的研發(fā)過程中，表面活性劑種類和用量、制備過程中油相加入水相的速度、均質(zhì)速度及其時間等均可能對流變學(xué)性質(zhì)產(chǎn)生較明顯差異，因此測定不同流變學(xué)參數(shù)可以迅速和精準(zhǔn)地反映皮膚外用制劑的內(nèi)部行為，可作為制劑處方和制備工藝的有力區(qū)分工具。同時，流變學(xué)性質(zhì)還可以指導(dǎo)制劑的穩(wěn)定性，良好的流變性質(zhì)可在較大程度上保證制劑具有較好的物理穩(wěn)定性和貯存穩(wěn)定性。

        目前，流變學(xué)研究主要集中應(yīng)用于化工和食品領(lǐng)域，國內(nèi)在藥學(xué)領(lǐng)域方面較少深入研究，但其已受到藥學(xué)界的廣泛關(guān)注，且愈發(fā)成為皮膚外用制劑研發(fā)過程中的關(guān)鍵參數(shù)。然而，制劑中處方和工藝對流變學(xué)性質(zhì)的影響機(jī)制還未有較深入研究，且與其他關(guān)鍵質(zhì)量屬性的聯(lián)系也尚未進(jìn)行深入研究。因此，需要深入探究流變學(xué)性質(zhì)的形成機(jī)制，研究其與制劑其他關(guān)鍵參數(shù)的相關(guān)性，通過詳細(xì)的風(fēng)險評估及分析，進(jìn)行合理的處方和工藝設(shè)計，從而實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品流變學(xué)的“可設(shè)計化”。